Izvor: Medical Micro
Nakon izbijanja COVID-19, dvije mRNA vakcine su brzo odobrene za prodaju, što je privuklo više pažnje na razvoj lijekova nukleinske kiseline.Posljednjih godina, brojni lijekovi nukleinske kiseline koji imaju potencijal da postanu uspješni lijekovi objavili su kliničke podatke koji pokrivaju bolesti srca i metabolizma, bolesti jetre i niz rijetkih bolesti.Očekuje se da će lijekovi nukleinske kiseline postati sljedeći lijekovi s malim molekulima i lijekovi protiv antitijela.Treća najveća vrsta droge.
Kategorija lijekova nukleinske kiseline
Nukleinska kiselina je biološki makromolekularni spoj nastao polimerizacijom mnogih nukleotida i jedna je od najosnovnijih supstanci života.Lijekovi nukleinske kiseline su različiti oligoribonukleotidi (RNA) ili oligodeoksiribonukleotidi (DNK) s različitim funkcijama, koji mogu direktno djelovati na ciljne gene koji uzrokuju bolesti ili ciljane mRNA za liječenje bolesti na nivou gena.
▲Proces sinteze od DNK do RNK do proteina (Izvor slike: bing)
Trenutno, glavni lijekovi nukleinske kiseline uključuju antisens nukleinsku kiselinu (ASO), malu interferirajuću RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), malu aktivirajuću RNA (saRNA), glasničku RNA (mRNA), aptamer i ribozim., lijekovi konjugirani s antitijelima nukleinske kiseline (ARC) itd.
Osim mRNA, istraživanje i razvoj drugih lijekova nukleinskih kiselina također je dobio više pažnje posljednjih godina.Godine 2018. odobren je prvi siRNA lijek na svijetu (Patisiran) i bio je to prvi lijek nukleinske kiseline koji koristi LNP sistem isporuke.Posljednjih godina, tržišna brzina lijekova s nukleinskim kiselinama također se ubrzala.Samo u 2018-2020. postoje 4 siRNA lijeka, odobrena su tri ASO lijeka (FDA i EMA).Osim toga, Aptamer, miRNA i druga polja također imaju mnoge lijekove u kliničkoj fazi.
Prednosti i izazovi lijekova s nukleinskim kiselinama
Od 1980-ih, istraživanje i razvoj ciljanih novih lijekova postupno se širi, a otkriven je veliki broj novih lijekova;tradicionalni hemijski lekovi malih molekula i lekovi protiv antitela ispoljavaju farmakološke efekte vezivanjem za ciljne proteine.Ciljni proteini mogu biti enzimi, receptori, jonski kanali, itd.
Iako lijekovi s malim molekulama imaju prednosti lake proizvodnje, oralne primjene, boljih farmakokinetičkih svojstava i lakog prolaska kroz ćelijske membrane, na njihov razvoj utječe sposobnost mete lijeka (i da li ciljni protein ima odgovarajuću džepnu strukturu i veličinu)., dubina, polaritet, itd.);prema članku u Nature2018, samo 3.000 od ~20.000 proteina kodiranih ljudskim genomom mogu biti lijekovi, a samo 700 ima razvijene odgovarajuće lijekove (u Uglavnom hemikalijama malih molekula).
Najveća prednost lijekova nukleinske kiseline je da se različiti lijekovi mogu razviti samo promjenom bazne sekvence nukleinske kiseline.U poređenju sa lekovima koji deluju na tradicionalnom nivou proteina, njegov razvojni proces je jednostavan, efikasan i biološki specifičan;u poređenju sa tretmanom na nivou genomske DNK, lijekovi nukleinske kiseline nemaju rizik od integracije gena i fleksibilniji su u vrijeme liječenja.Lijek se može prekinuti kada liječenje nije potrebno.
Lijekovi nukleinske kiseline imaju očigledne prednosti kao što su visoka specifičnost, visoka efikasnost i dugotrajan učinak.Međutim, uz mnoge prednosti i ubrzani razvoj, lijekovi nukleinske kiseline također se suočavaju s raznim izazovima.
Jedna je modifikacija RNK za poboljšanje stabilnosti lijekova nukleinske kiseline i smanjenje imunogenosti.
Drugi je razvoj nosača kako bi se osigurala stabilnost RNK tokom procesa prijenosa nukleinske kiseline i lijekovi nukleinske kiseline da dođu do ciljnih stanica/ciljnih organa;
Treće je poboljšanje sistema isporuke lijekova.Kako poboljšati sistem davanja lijeka kako bi se postigao isti učinak s malim dozama.
Hemijska modifikacija lijekova nukleinske kiseline
Egzogeni lijekovi nukleinske kiseline moraju savladati brojne prepreke kako bi ušli u tijelo i odigrali svoju ulogu.Ove prepreke su također uzrokovale poteškoće u razvoju lijekova nukleinske kiseline.Međutim, razvojem novih tehnologija neki od problema su već riješeni kemijskom modifikacijom.I napredak u tehnologiji sistema za isporuku je odigrao vitalnu ulogu u razvoju lijekova nukleinske kiseline.
Hemijska modifikacija može poboljšati sposobnost RNK lijekova da se odupru razgradnji endogenim endonukleazama i egzonukleazama i uvelike poboljšaju efikasnost lijekova.Za siRNA lijekove, kemijska modifikacija također može poboljšati selektivnost njihovih antisens lanaca kako bi se smanjila aktivnost RNAi izvan cilja, i promijenila fizička i kemijska svojstva kako bi se poboljšale mogućnosti isporuke.
1. Hemijska modifikacija šećera
U ranoj fazi razvoja lijekova nukleinske kiseline, mnoga jedinjenja nukleinske kiseline su pokazala dobru biološku aktivnost in vitro, ali je njihova aktivnost in vivo bila znatno smanjena ili potpuno izgubljena.Glavni razlog je taj što se nemodificirane nukleinske kiseline lako razgrađuju enzimima ili drugim endogenim tvarima u tijelu.Hemijska modifikacija šećera uglavnom uključuje modifikaciju 2-položajnog hidroksila (2'OH) šećera u metoksi (2'OMe), fluor (F) ili (2'MOE).Ove modifikacije mogu uspješno povećati aktivnost i selektivnost, smanjiti efekte izvan cilja i smanjiti nuspojave.
▲Hemijska modifikacija šećera (izvor slike: referenca 4)
2. Modifikacija skeleta fosfornom kiselinom
Najčešće korištena kemijska modifikacija fosfatne kičme je fosforotioat, odnosno kisik koji ne premošćuje u fosfatnoj kičmi nukleotida zamjenjuje se sumporom (PS modifikacija).Modifikacija PS može se oduprijeti razgradnji nukleaza i poboljšati interakciju lijekova nukleinske kiseline i proteina plazme.Kapacitet vezivanja, smanjuje brzinu bubrežnog klirensa i produžava poluživot.
▲Transformacija fosforotioata (izvor slike: referenca 4)
Iako PS može smanjiti afinitet nukleinskih kiselina i ciljnih gena, modifikacija PS je hidrofobnija i stabilnija, tako da je još uvijek važna modifikacija u interferiranju s malim nukleinskim kiselinama i antisens nukleinskim kiselinama.
3. Modifikacija petočlanog prstena riboze
Modifikacija petočlanog prstena riboze naziva se hemijska modifikacija treće generacije, uključujući premoštene nukleinske kiseline zaključane nukleinskom kiselinom BNA, peptidnu nukleinsku kiselinu PNA, fosforodijamid morfolino oligonukleotid PMO, ove modifikacije mogu dodatno poboljšati specifičnost nukleinske kiseline i nukleinske kiseline, itd.
4. Druge hemijske modifikacije
Kao odgovor na različite potrebe lijekova nukleinske kiseline, istraživači obično prave modifikacije i transformacije na bazama i nukleotidnim lancima kako bi povećali stabilnost lijekova nukleinske kiseline.
Do sada, svi lijekovi koji ciljaju RNA koje je odobrila FDA su hemijski konstruisani RNA analozi, koji podržavaju korisnost hemijske modifikacije.Jednolančani oligonukleotidi za određene kategorije hemijskih modifikacija razlikuju se samo po sekvenci, ali svi imaju slična fizička i hemijska svojstva, te stoga imaju zajedničku farmakokinetiku i biološka svojstva.
Isporuka i primjena lijekova nukleinske kiseline
Lijekovi nukleinske kiseline koji se oslanjaju samo na hemijsku modifikaciju i dalje se lako brzo razgrađuju u cirkulaciji krvi, nije ih lako akumulirati u ciljnim tkivima i nije lako efikasno prodrijeti u membranu ciljne stanice kako bi došli do mjesta djelovanja u citoplazmi.Stoga je potrebna snaga sistema isporuke.
Trenutno se vektori lijekova nukleinske kiseline uglavnom dijele na virusne i nevirusne vektore.Prvi uključuje virus asociran na adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus i retrovirus, itd. To uključuje nosače lipida, vezikule i slično.Iz perspektive lijekova koji se prodaju na tržištu, virusni vektori i nosači lipida su zreliji u isporuci mRNA lijekova, dok mali lijekovi nukleinske kiseline koriste više nosača ili tehnoloških platformi kao što su liposomi ili GalNAc.
Do danas se većina nukleotidnih terapija, uključujući gotovo sve odobrene lijekove nukleinske kiseline, primjenjivala lokalno, kao što su oči, kičmena moždina i jetra.Nukleotidi su obično veliki hidrofilni polianioni, a ovo svojstvo znači da ne mogu lako proći kroz plazma membranu.U isto vrijeme, terapijski lijekovi na bazi oligonukleotida obično ne mogu proći krvno-moždanu barijeru (BBB), tako da je dostava u centralni nervni sistem (CNS) sljedeći izazov za lijekove nukleinske kiseline.
Vrijedi napomenuti da su dizajn sekvence nukleinske kiseline i modifikacija nukleinske kiseline trenutno u fokusu pažnje istraživača u ovoj oblasti.Za hemijsku modifikaciju, hemijski modifikovanu nukleinsku kiselinu, dizajn ili poboljšanje sekvence ne-prirodne nukleinske kiseline, sastav nukleinske kiseline, konstrukciju vektora, metode sinteze nukleinske kiseline, itd. Tehnički subjekti su uglavnom patentibilni predmeti primene.
Uzmimo novi korona virus kao primjer.Budući da je njegova RNK supstanca koja postoji u prirodnom obliku u prirodi, sama “RNA novog koronavirusa” ne može biti patentirana.Međutim, ako znanstveni istraživač iz novog koronavirusa prvi put izolira ili ekstrahira RNK ili fragmente koji nisu poznati u tehnologiji i primijeni ih (na primjer, transformišući u vakcinu), tada i nukleinska kiselina i vakcina mogu dobiti patentna prava u skladu sa zakonom.Osim toga, umjetno sintetizirani molekuli nukleinske kiseline u istraživanju novog koronavirusa, kao što su prajmeri, sonde, sgRNA, vektori, itd., su sve patentibilni objekti.
Zaključne napomene
Za razliku od mehanizma tradicionalnih malih molekula hemijskih lijekova i lijekova protiv antitijela, lijekovi nukleinske kiseline mogu proširiti otkrivanje lijekova na genetski nivo prije proteina.Predvidljivo je da će uz kontinuirano širenje indikacija i kontinuirano poboljšanje tehnologije isporuke i modifikacije, lijekovi nukleinske kiseline popularizirati više pacijenata oboljelih i zaista postati još jedna klasa eksplozivnih proizvoda nakon malih molekularnih kemijskih lijekova i lijekova protiv antitijela.
Referentni materijali:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dem.
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Wisdom Master.“Analiza patentabilnosti lijekova nukleinske kiseline”
4. CICC: lijekovi nukleinske kiseline, došlo je vrijeme
Srodni proizvodi:
Animal Tissue Direct PCR komplet
Vrijeme objave: Sep-24-2021
