Geni su osnovne genetske jedinice koje kontrolišu osobine.Osim gena nekih virusa, koji se sastoje od RNK, geni većine organizama se sastoje od DNK.Većina bolesti organizama uzrokovana je interakcijom između gena i okoline.Genska terapija može u suštini izliječiti ili ublažiti mnoge bolesti.Genska terapija se smatra revolucijom u oblasti medicine i farmacije.Lijekovi za gensku terapiju u širem smislu uključuju zasnovane na DNK-modificiranim DNK lijekovima (kao što su in vivo lijekovi za gensku terapiju bazirani na virusnim vektorima, in vitro lijekovi za gensku terapiju, goli plazmidni lijekovi, itd.) i RNK lijekovi (kao što su antisens oligonukleotidni lijekovi, siRNA lijekovi, itd. genska terapija);uži smisao Lijekovi za gensku terapiju uglavnom uključuju lijekove za plazmidnu DNK, lijekove za gensku terapiju bazirane na virusnim vektorima, lijekove za gensku terapiju bazirane na bakterijskim vektorima, sisteme za uređivanje gena i lijekove za ćelijsku terapiju za in vitro modifikaciju gena.Nakon godina mukotrpnog razvoja, lijekovi za gensku terapiju postigli su ohrabrujuće kliničke rezultate.(Ne računajući DNK vakcine i mRNA vakcine) Trenutno je u svetu odobreno 45 lekova za gensku terapiju.Ukupno 9 genskih terapija je odobreno za marketing ove godine, uključujući 7 genskih terapija odobrenih za marketing po prvi put ove godine, a to su: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin i Ebvallo, (Napomena: druge dvije su odobrene u Sjedinjenim Državama ove godine. Prva serija genskih terapija koje je FDA odobrio za marketing je ①: u Sjedinjenim Državama u augustu 2022. godine, a Europska unija ga je odobrila za prodaju 2019.; .) Sa lansiranjem sve više i više proizvoda za gensku terapiju i brzim razvojem tehnologije genske terapije, genska terapija će uskoro uvesti period brzog razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Izvor slike: Bio-Matrix)

Ovaj članak navodi 45 genskih terapija (isključujući DNK vakcine i mRNA vakcine) koje su odobrene za prodaju.

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Kompanija: Razvio GlaxoSmithKline (GSK).

Vrijeme za tržište: Evropska unija ga je odobrila za prodaju u maju 2016.

Indikacije: Za liječenje teške kombinovane imunodeficijencije (SCID).

Napomene: Opšti proces ove terapije je da se prvo dobiju pacijentove vlastite hematopoetske matične ćelije, da se prošire i kultivišu in vitro, zatim da se pomoću retrovirusa uvede funkcionalna kopija gena ADA (adenozin deaminaze) u hematopoetske matične ćelije, i na kraju da se ubrizgaju modifikovane hematopoetske matične ćelije koje se refundiraju u telo.Klinički rezultati pokazuju da je trogodišnja stopa preživljavanja pacijenata sa ADA-SCID liječenim Strimvelisom 100%.

(2) Zalmoxis

Kompanija: Proizvela Italija MolMed Company.

Vrijeme izlaska na tržište: Dobivena uslovna dozvola za stavljanje lijeka u promet od Evropske unije 2016.

Indikacije: Koristi se za pomoćnu terapiju imunog sistema pacijenata nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Napomene: Zalmoxis je alogena T-ćelija samoubilačka genska imunoterapija modificirana retrovirusnim vektorima.Ova metoda koristi retrovirusne vektore za genetski modificiranje alogenih T stanica, tako da genetski modificirane T stanice eksprimiraju samoubilačke gene 1NGFR i HSV-TK Mut2 omogućavaju ljudima da koriste lijekove ganciklovir (ganciklovir) u bilo kojem trenutku kako bi ubili T stanice koje izazivaju štetne imunološke reakcije, spriječile moguće daljnje pogoršanje imunicije GVHS kod pacijenata i omogućile naknadno pogoršanje funkcije GVHS. rt.

(3) Invossa-K

Kompanija: Razvio TissueGene (KolonTissueGene).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Južnoj Koreji u julu 2017.

Indikacije: Za liječenje degenerativnog artritisa koljena.

Napomene: Invossa-K je alogena ćelijska genska terapija koja uključuje ljudske hondrocite.Alogene ćelije su genetski modifikovane in vitro, a modifikovane ćelije mogu da eksprimiraju i luče transformišući faktor rasta β1 (TGF-β1) nakon intraartikularne injekcije.β1), čime se poboljšavaju simptomi osteoartritisa.Klinički rezultati pokazuju da Invossa-K može značajno poboljšati artritis koljena.Korejska uprava za hranu i lijekove ukinula ga je 2019. jer je proizvođač pogrešno označio korištene sastojke.

(4) Zynteglo

Kompanija: Istražio i razvio bluebird bio.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing 2019. godine, a odobreno od strane FDA za marketing u Sjedinjenim Državama u augustu 2022. godine.

Indikacije: Za liječenje β-talasemije zavisne od transfuzije.

Napomene: Zynteglo je lentivirusna in vitro genska terapija koja uvodi funkcionalnu kopiju normalnog gena za β-globin (βA-T87Q-globin gen) u hematopoetske matične ćelije koje se uzimaju od pacijenta preko lentivirusnog vektora, a zatim ponovo unose ove genetski modificirane autologne matične ćelije u pacijenta.Kada pacijent ima normalan gen za βA-T87Q-globin, on može proizvoditi normalan protein HbAT87Q, koji može efikasno smanjiti ili eliminirati potrebu za transfuzijom krvi.To je jednokratna terapija osmišljena da zamijeni doživotne transfuzije krvi i doživotne lijekove za pacijente od 12 godina i više.

(5) Skysona

Kompanija: Istražio i razvio bluebird bio.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing u julu 2021., a odobreno od strane FDA za marketing u Sjedinjenim Državama u septembru 2022.

Indikacije: Za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Napomene: Skysona genska terapija je jedina jednokratna genska terapija odobrena za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih ćelija Lenti-D.Opća procedura terapije je sljedeća: autologne hematopoetske matične stanice se vade iz pacijenta, transduciraju i modificiraju lentivirusom koji nosi ljudski ABCD1 gen in vitro, a zatim se ponovo infundiraju pacijentu.Koristi se za liječenje pacijenata mlađih od 18 godina, koji nose mutacije gena ABCD1 i CALD.

(6) Kymriah

KOMPANIJA: Razvio Novartis.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u avgustu 2017.

Indikacije: Liječenje prekursorske B-ćelije akutne limfoblastne leukemije (ALL) i relapsiranog i refraktornog DLBCL.

Napomene: Kymriah je lentivirusni lijek za gensku terapiju in vitro, prva CAR-T terapija odobrena za marketing u svijetu, ciljana na CD19 i koristi kostimulacijski faktor 4-1BB.Cijena mu je 475.000 dolara u SAD-u i 313.000 dolara u Japanu.

(7) Yescarta

Kompanija: Razvila Kite Pharma, podružnica Gileada (GILD).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u oktobru 2017.;Fosun Kite je uveo Yescarta tehnologiju iz Kite Pharma i proizveo je u Kini nakon dobijanja autorizacije.Odobreno za kotaciju u zemlji.

Indikacije: Za liječenje relapsiranog ili refraktornog limfoma velikih B stanica.

Napomene: Yescarta je retrovirusna in vitro genska terapija, koja je druga odobrena CAR-T terapija u svijetu.Cilja CD19 i usvaja kostimulator CD28.Cijena mu je 373.000 dolara u Sjedinjenim Državama.

(8) Tecartus

Kompanija: Razvio Gilead (GILD).

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u julu 2020.

Indikacije: Za relapsirani ili refraktorni limfom ćelija plašta.

Napomene: Tecartus je autologna CAR-T ćelijska terapija koja cilja na CD19, i to je treća CAR-T terapija odobrena za marketing u svijetu.

(9) Breyanzi

KOMPANIJA: Razvio Bristol-Myers Squibb (BMS).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u februaru 2021.

Indikacije: Relapsirani ili refraktorni (R/R) limfom velikih B-ćelija (LBCL).

Napomene: Breyanzi je in vitro genska terapija zasnovana na lentivirusu, četvrtoj CAR-T terapiji odobrenoj za marketing u svijetu, usmjerenoj na CD19.Odobrenje Breyanzija je prekretnica za Bristol-Myers Squibb na polju ćelijske imunoterapije, koju je stekla kada je kupila Celgene za 74 milijarde dolara 2019.

(10) Abecma

Kompanija: zajednički su razvili Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u martu 2021.

Indikacije: recidivirajući ili refraktorni multipli mijelom.

Napomene: Abecma je in vitro genska terapija zasnovana na lentivirusu, prvoj na svijetu CAR-T ćelijskoj terapiji koja cilja BCMA, i petoj CAR-T terapiji koju je odobrila FDA.Princip lijeka je ekspresija himernih BCMA receptora na vlastitim T stanicama pacijenta kroz lentivirusnu modifikaciju gena in vitro.Tretman za eliminaciju genetski modificiranih T stanica kod pacijenata, a zatim reinfuziju modificiranih T stanica, koje traže i ubijaju stanice raka koje eksprimiraju BCMA kod pacijenata.

(11) Libmeldy

KOMPANIJA: Razvio Orchard Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za uvrštenje u prosinac 2020.

Indikacije: Za liječenje metahromatske leukodistrofije (MLD).

Napomene: Libmeldy je genska terapija zasnovana na autolognim CD34+ ćelijama genetski modifikovanim in vitro lentivirusom.Klinički podaci pokazuju da jedna intravenska infuzija Libmeldyja može djelotvorno promijeniti tok ranog početka MLD u poređenju sa teškim motoričkim i kognitivnim oštećenjem kod neliječenih pacijenata iste dobi.

(12) Benoda

Kompanija: Razvio WuXi Giant Nuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Zvanično odobreno od strane NMPA u septembru 2021.

Indikacije: Liječenje odraslih pacijenata sa relapsiranim ili refraktornim velikim B-ćelijskim limfomom (r/r LBCL) nakon sistemske terapije druge linije ili iznad.

Napomene: Beinoda je anti-CD19 CAR-T genska terapija, a takođe je i osnovni proizvod kompanije WuXi Juro.To je drugi CAR-T proizvod odobren u Kini, osim za relapsirane/refraktorne velike B-ćelijske limfoidne ćelije, WuXi Giant Nuo također planira razviti Regiorensai injekciju za liječenje više drugih indikacija, uključujući folikularni limfom (FL), limfom ćelija plašta (MCL), kroničnu limfocitnu limfocitnu limfocitnu lečinu B-LL (DLBCL) i akutne limfoblastne leukemije (ALL).

(13) CARVYKTI

Kompanija: Legend Biotech prvi proizvod odobren za marketing.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u februaru 2022.

Indikacije: za liječenje relapsiranog ili refraktornog multiplog mijeloma (R/R MM).

Napomene: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, skraćeno Cilta-cel) je imunska genska terapija CAR-T ćelija sa dva jednodomenska antitela koja ciljaju antigen sazrevanja B-ćelija (BCMA).Podaci pokazuju da je CARVYKTI Kod pacijenata sa relapsiranim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili četiri ili više prethodnih terapija (uključujući inhibitore proteasoma, imunomodulatore i anti-CD38 monoklonska antitijela), prikazana je ukupna stopa odgovora od 98%.

(14)Ebvallo

KOMPANIJA: Razvio Atara Biotherapeutics.

Europska komisija (EC) za marketing u decembru 2022. godine, to je prva univerzalna T ćelijska terapija na svijetu odobrena za marketing.

Indikacije: Kao monoterapija za posttransplantacijsku limfoproliferativnu bolest (EBV+PTLD) povezanu s Epstein-Barr virusom (EBV), pacijenti koji primaju terapiju moraju biti odrasli i djeca starija od 2 godine koja su prethodno primala barem jednu drugu terapiju lijekovima.

Napomene: Ebvallo je alogena EBV-specifična univerzalna genska terapija T-ćelija koja cilja i eliminira stanice inficirane EBV-om na HLA-ograničen način.Odobrenje ove terapije zasnovano je na rezultatima ključne studije kliničkog ispitivanja faze 3, a rezultati su pokazali da je ORR grupe HCT i SOT grupe 50%.Stopa potpune remisije (CR) bila je 26,3%, stopa parcijalne remisije (PR) bila je 23,7%, a medijan vremena do remisije (TTR) bio je 1,1 mjesec.Od 19 pacijenata koji su postigli remisiju, 11 je imalo trajanje odgovora (DOR) duže od 6 mjeseci.Osim toga, u smislu sigurnosti, nisu se pojavile nuspojave kao što je bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) ili sindrom oslobađanja citokina povezan s Ebvallo.

2. In vivo genska terapija zasnovana na virusnim vektorima

(1) Gendicine/Jin Sheng

Kompanija: Razvila kompanija Shenzhen Saibainuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno da bude na listi u Kini 2003. godine.

Indikacije: Za liječenje skvamoznog karcinoma glave i vrata.

Napomena: Injekcija rekombinantnog humanog p53 adenovirusa Gendicine/Jinyousheng je lijek za gensku terapiju vektora adenovirusa sa nezavisnim pravima intelektualnog vlasništva u vlasništvu kompanije Shenzhen Saibainuo.Adenovirus humanog tipa 5 sastoji se od humanog adenovirusa tipa 5. Prvi je glavna struktura za antitumorski učinak lijeka, a drugi uglavnom djeluje kao nosač.Vektor adenovirusa nosi terapeutski gen p53 u ciljnu ćeliju, ekspresira gen supresor tumora p53 u ciljnoj ćeliji i njegovu ekspresiju gena. Proizvod može pojačati regulaciju različitih gena protiv raka i smanjiti aktivnosti raznih onkogena, čime se pojačava tjelesni tumor supresorski učinak i ubija tumor.

(2) Rigvir

Kompanija: Razvila kompanija Latima, Letonija.

Vrijeme uvrštavanja: Odobreno za kotaciju u Latviji 2004. godine.

Indikacije: Za liječenje melanoma.

Napomene: Rigvir je genska terapija zasnovana na genetski modificiranom ECHO-7 enterovirusnom vektoru.Trenutno je lijek usvojen u Latviji, Estoniji, Poljskoj, Jermeniji, Bjelorusiji, itd., a također je podvrgnut registraciji EMA u zemljama EU.Klinički slučajevi u proteklih deset godina dokazali su da je Rigvir onkolitički virus siguran i efikasan, te da može povećati stopu preživljavanja oboljelih od melanoma za 4-6 puta.Osim toga, ova terapija je primjenjiva i na niz drugih karcinoma, uključujući kolorektalni karcinom, rak gušterače, rak mokraćne bešike, rak bubrega, rak prostate, rak pluća, rak maternice, limfosarkom itd.

(3) Onkorin

Kompanija: Razvijena od strane Shanghai Sanwei Biological Company.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno da bude na listi u Kini 2005. godine.

Indikacije: liječenje tumora glave i vrata, raka jetre, raka gušterače, raka grlića materice i drugih karcinoma.

Napomene: Oncorine (安科瑞) je proizvod za onkolitičku gensku terapiju virusa koji koristi adenovirus kao nosač.Dobija se onkolitički adenovirus, koji se može specifično replicirati u tumorima s nedostatkom p53 gena ili u abnormalnim tumorima, što dovodi do lize tumorskih stanica, čime se ubijaju tumorske stanice.bez oštećenja normalnih ćelija.Kliničke studije su pokazale da Ankerui ima dobru sigurnost i efikasnost za razne maligne tumore.

(4) Glybera

Kompanija: Developed by uniQure.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Evropi 2012.

Indikacije: Liječenje nedostatka lipoprotein lipaze (LPLD) s teškim ili rekurentnim epizodama pankreatitisa uprkos strogo ograničenoj prehrani sa mastima.

Napomene: Glybera (alipogen tiparvovec) je lijek za gensku terapiju baziran na AAV-u, koji koristi AAV kao nosač za transdukciju terapeutskog gena LPL u mišićne ćelije, tako da odgovarajuće ćelije mogu proizvesti određenu količinu lipoprotein lipaze. Za ublažavanje bolesti ova terapija je efikasna dugo vremena (učinak lijeka može trajati dugo godina)Lijek je povučen sa tržišta 2017. Razlog za njegovo povlačenje može biti povezan s dva faktora: visokim cijenama i ograničenom potražnjom na tržištu.Prosječna cijena liječenja lijekom iznosi čak milion dolara, a do sada ga je kupio i koristio samo jedan pacijent.Iako je medicinsko osiguranje za to nadoknadilo 900.000 američkih dolara, to je takođe relativno veliki teret za osiguravajuću kompaniju.Osim toga, indikacije na koje lijek cilja suviše su rijetke, sa stopom incidencije od oko 1 na 1 milijun i velikom stopom pogrešne dijagnoze.

(5) Imlygic

Kompanija: Developed by Amgen.

Vrijeme izlaska na tržište: 2015. godine odobreno je da bude na listi u Sjedinjenim Državama i Evropskoj uniji.

Indikacije: Liječenje melanomskih lezija koje se ne mogu u potpunosti ukloniti operacijom.

Napomene: Imlygic je oslabljeni herpes simplex virus tip 1 koji je modificiran genetskom tehnologijom (brisanje njegovih fragmenata gena ICP34.5 i ICP47 i umetanje faktora stimulacije kolonije granulocita makrofaga GM-CSF gena u virus) (HSV-1) (HSV-1) onkolitički virus je prvi na FDA-approv gen onkolitičkog virusa.Metoda primjene je intralezijska injekcija, koja se može direktno ubrizgati u lezije melanoma da izazove rupturu tumorskih stanica, oslobodi tumorske antigene i GM-CSF, te podstakne antitumorski imunološki odgovor.

(6) Luxturna

Kompanija: Razvila Spark Therapeutics, podružnica Rochea.

Vrijeme za tržište: Odobren je za marketing od strane FDA 2017. godine, a zatim odobren za marketing u Europi 2018. godine.

Indikacije: Za liječenje djece i odraslih koji su izgubili vid zbog mutacije gena RPE65 dvostruke kopije, ali zadržavaju dovoljan broj održivih stanica mrežnice.

Napomene: Luxturna je genska terapija zasnovana na AAV-u koja se primjenjuje subretinalnim injekcijama.Genska terapija koristi AAV2 kao nosač za uvođenje funkcionalne kopije normalnog gena RPE65 u ćelije retine pacijenta, tako da odgovarajuće ćelije eksprimiraju normalni RPE65 protein, nadoknađujući pacijentov nedostatak RPE65 proteina, čime se poboljšava vid pacijenta.

(7) Zolgensma

Kompanija: Razvio AveXis, podružnica Novartisa.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u maju 2019.

Indikacije: Liječenje pacijenata sa spinalnom mišićnom atrofijom (SMA) mlađih od 2 godine.

Napomene: Zolgensma je genska terapija zasnovana na AAV vektoru.Ovaj lijek je jedini jednokratni plan liječenja spinalne mišićne atrofije odobren za prodaju u svijetu.Lansiranje lijeka otvara novu eru u liječenju spinalne mišićne atrofije.stranica, predstavlja značajan napredak.Ova genska terapija koristi vektor scAAV9 za uvođenje normalnog SMN1 gena u pacijenta putem intravenske infuzije kako bi se proizveo normalni SMN1 protein, čime se poboljšava funkcija zahvaćenih stanica kao što su motorni neuroni.Nasuprot tome, SMA lijekovi Spinraza i Evrysdi zahtijevaju dugotrajno ponovljeno doziranje.Spinraza se daje injekcijom u kičmu svaka četiri mjeseca, a Evrysdi je dnevni oralni lijek.

(8) Delytact

Kompanija: Razvio Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Vrijeme za tržište: Uslovno odobrenje japanskog Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi (MHLW) u junu 2021.

Indikacije: Za liječenje malignih glioma.

Napomene: Delytact je četvrti proizvod za onkolitičku gensku terapiju virusa odobren u svijetu i prvi onkolitički virusni proizvod odobren za liječenje malignog glioma.Delytact je genetski modifikovan virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV-1) onkolitički virus koji su razvili dr. Todo i kolege.Delytact uvodi dodatne delecione mutacije u genom G207 druge generacije HSV-1, poboljšavajući njegovu selektivnu replikaciju u ćelijama raka i indukciju antitumorskih imunoloških odgovora uz održavanje visoke sigurnosti.Delytact je prva treća generacija onkolitičkog HSV-1 koji je trenutno podvrgnut kliničkoj evaluaciji.Odobrenje Delytact-a u Japanu uglavnom se zasniva na kliničkom ispitivanju faze 2 s jednom rukom.Kod pacijenata sa rekurentnim glioblastomom, Delytact je postigao primarni cilj jednogodišnje stope preživljavanja, a rezultati su pokazali da je Delytact pokazao bolju efikasnost u poređenju sa G207.Jaka replikativna sila i veća antitumorska aktivnost.Ovo je bilo efikasno u solidnim modelima tumora dojke, prostate, švanoma, nazofaringealnog, hepatocelularnog, kolorektalnog, malignog tumora ovojnice perifernih nerava i raka štitnjače.

(9) Upstaza

KOMPANIJA: Razvio PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing u julu 2022.

Indikacije: Za nedostatak aromatične L-aminokiseline dekarboksilaze (AADC), odobren je za liječenje pacijenata od 18 mjeseci i više.

Napomene: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo genska terapija sa adeno-asociranim virusom tipa 2 (AAV2) kao nosačem.Pacijenti postaju bolesni zbog mutacija u genu koji kodira enzim AADC.AAV2 nosi zdrav gen koji kodira enzim AADC.Oblikom genske kompenzacije postiže se terapeutski efekat.U teoriji, jedna primjena je djelotvorna dugo vremena.To je prva na tržištu genska terapija koja se direktno ubrizgava u mozak.Odobrenje za stavljanje lijeka u promet primjenjivo je na svih 27 zemalja članica EU, kao i na Island, Norvešku i Lihtenštajn.

(10) Roktavija

Kompanija: Razvio BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za marketing od strane Europske unije u avgustu 2022.;odobrenje za stavljanje u promet od strane Uprave za lijekove i zdravstvene proizvode Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) u novembru 2022.

Indikacije: Za lečenje odraslih pacijenata sa teškom hemofilijom A koji nemaju istoriju inhibicije faktora FVIII i koji su negativni na AAV5 antitela.

Napomene: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) koristi AAV5 kao vektor i koristi promotor HLP specifičan za ljudsku jetru za pokretanje ekspresije humanog faktora koagulacije VIII (FVIII) sa izbrisanim domenom B.Odluka Europske komisije da odobri stavljanje na tržište valoktokogena roxaparvoveca temelji se na ukupnim podacima projekta kliničkog razvoja lijeka.Među njima, rezultati faze III kliničkog ispitivanja GENER8-1 pokazali su da je u poređenju sa podacima iz godine prije upisa, nakon jednokratne infuzije valoktokogena roxaparvovec, značajno smanjena godišnja stopa krvarenja (ABR) ispitanika, učestalost upotrebe rekombinantnog faktora koagulacije VIII (F8), odnosno u krvnim preparatima, značajno je smanjena tjelesna aktivnost F8.Nakon 4 sedmice liječenja, godišnja stopa korištenja F8 i ABR koji zahtijevaju liječenje smanjeni su za 99% i 84%, respektivno, a razlika je bila statistički značajna (p<0,001).Bezbednosni profil je bio dobar i nijedan ispitanik nije doživeo inhibiciju faktora F8, nuspojave maligniteta ili tromboze, a nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji (SAE) povezani sa lečenjem.

(11) Hemgenix

Kompanija: Razvio UniQure Corporation.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u novembru 2022.

Indikacije: Za liječenje odraslih pacijenata sa hemofilijom B.

Napomene: Hemgenix je genska terapija zasnovana na vektoru AAV5.Lijek je opremljen varijantom gena faktora koagulacije IX (FIX) FIX-Padua, koji se primjenjuje intravenozno.Nakon primjene, gen može eksprimirati faktor koagulacije FIX u jetri i lučiti Nakon ulaska u krv vršiti funkciju koagulacije, kako bi se postigla svrha liječenja, teoretski, jedna primjena je efikasna dugo vremena.

(12) Adstiladrin

Kompanija: Developed by Ferring Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u decembru 2022.

Indikacije: Za liječenje visokog rizika neinvazivnog karcinoma mokraćne bešike (NMIBC) koji ne reagira na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Napomene: Adstiladrin je genska terapija zasnovana na adenovirusnom vektoru koji se ne replicira, koji može prekomjerno eksprimirati interferon alfa-2b protein u ciljnim stanicama, a primjenjuje se kroz urinarni kateter u mjehur (primjenjuje se jednom svaka tri mjeseca), virusni vektor može učinkovito inficirati u ćelije i zatim ekspresirati prekomerno ekspresiju proteina mokraćne bešike do ekspresije na zid mokraćne bešike. .Ova nova metoda genske terapije tako transformiše pacijentove sopstvene ćelije zida bešike u minijaturnu „fabriku“ koja proizvodi interferon, čime se povećava sposobnost pacijenta da se bori protiv raka.

Sigurnost i djelotvornost Adstiladrina procijenjene su u multicentričnoj kliničkoj studiji koja je uključivala 157 pacijenata sa visokorizičnim NMIBC koji ne reagira na BCG.Pacijenti su primali Adstiladrin svaka tri mjeseca do 12 mjeseci, ili do neprihvatljive toksičnosti za liječenje ili recidiva NMIBC visokog stupnja.Sveukupno, 51 posto upisanih pacijenata liječenih Adstiladrinom postiglo je potpuni odgovor (nestanak svih znakova karcinoma uočenih na cistoskopiji, tkivu biopsije i urinu).

3. Lijekovi male nukleinske kiseline

(1) Vitravene

Kompanija: Zajednički razvoj od strane Ionis Pharma (ranije Isis Pharma) i Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: 1998. i 1999. odobren je za prodaju od strane FDA i EU EMA.

Indikacije: Za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod HIV pozitivnih pacijenata.

Napomene: Vitravene je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi oligonukleotidni lijek odobren za prodaju u svijetu.U početnoj fazi listiranja, potražnja na tržištu za lijekovima protiv CMV bila je vrlo hitna;kasnije, zbog razvoja visokoaktivne antiretrovirusne terapije, broj slučajeva CMV-a naglo je opao.Zbog slabe potražnje na tržištu, lijek je lansiran 2002. i 2006. Povlačenje u zemljama EU i Sjedinjenim Državama.

(2) Macugen

Kompanija: zajednički su razvili Pfizer i Eyetech.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Sjedinjenim Državama 2004. godine.

Indikacije: Za liječenje neovaskularne starosne makularne degeneracije.

Napomene: Macugen je pegilirani modificirani oligonukleotidni lijek, koji može ciljati i vezati vaskularni endotelni faktor rasta (podtip VEGF165), a metoda primjene je intravitrealna injekcija.

(3) Defitelio

Kompanija: Developed by Jazz Pharmaceuticals.

Vrijeme za tržište: Odobren je za marketing od strane Europske unije 2013. godine i odobren od strane FDA za marketing u martu 2016. godine.

Indikacije: Za liječenje veno-okluzivne bolesti jetre povezane s bubrežnom ili plućnom disfunkcijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Napomene: Defitelio je oligonukleotidni lijek, koji je mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina.Povučen sa tržišta 2009. godine iz komercijalnih razloga.

(4) Kynamro

Kompanija: zajednički su razvili Ionis Pharma i Kastle.

Vrijeme izlaska na tržište: 2013. odobren je za prodaju u Sjedinjenim Državama kao lijek za siročad.

Indikacije: Za pomoćno liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije.

Napomene: Kynamro je antisens oligonukleotid lijek, koji je antisens oligonukleotid koji cilja humanu apo B-100 mRNA.Kynamro se primjenjuje u dozi od 200 mg supkutano jednom sedmično.

(5) Spinraza

Kompanija: Developed by Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u decembru 2016.

Indikacije: Za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA).

Napomene: Spinraza (nusinersen) je antisens oligonukleotidni lijek.Vezivanjem na mjesto cijepanja eksona 7 SMN2, Spinraza može promijeniti cijepanje RNK SMN2 gena, čime se povećava proizvodnja potpuno funkcionalnog SMN proteina.U avgustu 2016. BIOGEN je iskoristio svoju opciju za stjecanje globalnih prava na Spinrazu.Spinraza je tek započela svoje prvo kliničko ispitivanje na ljudima 2011. Za samo 5 godina, FDA ga je odobrila za marketing 2016. godine, što odražava potpuno prepoznavanje FDA-e njegove efikasnosti.Lijek je odobren za prodaju u Kini u aprilu 2019. Cijeli ciklus odobrenja za Spinrazu u Kini bio je kraći od 6 mjeseci, a prošlo je 2 godine i 2 mjeseca od kada je Spinraza prvi put odobren u Sjedinjenim Državama.Brzina listiranja u Kini je već vrlo brza.Razlog tome je i činjenica da je Centar za evaluaciju lijekova 1. novembra 2018. godine izdao „Obavijest o objavljivanju liste prve serije novih inozemnih lijekova hitno potrebnih u kliničkoj praksi“ i uvršten u prvu seriju od 40 stranih novih lijekova za ubrzani pregled, među kojima je Spinraza.

(6) Exondys 51

Kompanija: Razvila AVI BioPharma (kasnije preimenovana u Sarepta Therapeutics).

Vrijeme izlaska na tržište: U septembru 2016. odobreno je za prodaju od strane FDA.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 51 u DMD genu.

Napomene: Exondys 51 je antisens oligonukleotidni lijek, antisens oligonukleotid se može vezati na položaj egzona 51 pre-mRNA DMD gena, što rezultira stvaranjem zrele mRNA, dio egzona 51 je blokiran Ekscizija, čime se djelomično ispravlja kratki sintropni okvir kod pacijenata koji ispravljaju funkcionalni okvir mRNA kod nekih pacijenata. od normalnog proteina, čime se poboljšavaju simptomi pacijenta.

(7) Tegsedi

Kompanija: Developed by Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme za tržište: Evropska unija ga je odobrila za prodaju u julu 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Tegsedi je antisens oligonukleotidni lijek koji cilja na mRNA transtiretina.To je prvi lijek odobren u svijetu za liječenje hATTR-a.Primjenjuje se supkutanom injekcijom.Lijek smanjuje proizvodnju ATTR proteina ciljajući mRNA transtiretina (ATTR) i ima dobar omjer koristi i rizika u liječenju ATTR, a neuropatija i kvaliteta života pacijenata su značajno poboljšani, a kompatibilan je s tipovima mutacije TTR. Ni stadij bolesti ni prisutnost kardiomiopatije nisu bili relevantni.

(8) Onpattro

Kompanija: Zajednički su razvili Alnylam Corporation i Sanofi Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Sjedinjenim Državama 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Onpattro je siRNA lijek koji cilja na mRNA transtiretina, koji smanjuje proizvodnju ATTR proteina u jetri i smanjuje nakupljanje amiloidnih naslaga u perifernim nervima ciljajući mRNA transtiretina (ATTR), čime se poboljšavaju i ublažavaju simptomi bolesti.

(9) Givlaari

Kompanija: Razvio Alnylam Corporation.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u novembru 2019.

Indikacije: Za liječenje akutne hepatične porfirije (AHP) kod odraslih.

Napomene: Givlaari je siRNA lijek, koji je drugi siRNA lijek odobren za marketing nakon Onpattroa.Način primjene je potkožna injekcija.Lijek cilja na mRNA proteina ALAS1, a mjesečno liječenje Givlaarijem može značajno i trajno smanjiti nivo ALAS1 u jetri, čime se nivoi neurotoksičnih ALA i PBG snižavaju do normalnih granica, čime se ublažavaju simptomi bolesti pacijenta.Podaci su pokazali da su pacijenti liječeni Givlaarijem imali 74% smanjenje broja napadaja u odnosu na placebo grupu.

(10) Vyondys53

KOMPANIJA: Razvio Sarepta Therapeutics.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u decembru 2019.

Indikacije: Za liječenje pacijenata sa DMD-om sa mutacijom spajanja gena distrofina ekson 53.

Napomene: Vyondys 53 je antisens oligonukleotidni lijek, koji cilja na proces spajanja pre-mRNA distrofina.Egzon 53 je djelimično skraćen, tj. nije prisutan na zreloj mRNA, i dizajniran je da proizvodi skraćeni, ali još uvijek funkcionalan distrofin, čime se poboljšava kapacitet vježbanja kod pacijenata.

(11) Waylivra

Kompanija: Razvijena od strane Ionis Pharmaceuticals i njene podružnice Akcea Therapeutics.

Vrijeme za stavljanje na tržište: Odobrila ga je Evropska agencija za lijekove (EMA) u maju 2019. godine.

Indikacije: Kao pomoćna terapija uz kontrolu ishrane kod odraslih pacijenata sa sindromom porodične hilomikronemije (FCS).

Napomene: Waylivra je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi lijek odobren za prodaju u svijetu za liječenje FCS.

(12) Leqvio

Kompanija: Razvio Novartis.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing u decembru 2020.

Indikacije: Za liječenje odraslih osoba s primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i neporodičnom) ili mješovitom dislipidemijom.

Napomene: Leqvio je siRNA lijek koji cilja PCSK9 mRNA.To je prva siRNA terapija na svijetu za snižavanje kolesterola (LDL-C).Primjenjuje se supkutanom injekcijom.Lijek smanjuje nivo PCSK9 proteina putem RNA interferencije, čime se smanjuje nivo LDL-C.Klinički podaci pokazuju da za pacijente koji ne mogu smanjiti razinu LDL-C na ciljni nivo nakon liječenja maksimalno podnošljivom dozom statina, Leqvio može smanjiti LDL-C za oko 50%.

(13)Oxlumo

Kompanija: Developed by Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing u novembru 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Napomene: Oxlumo je siRNA lijek koji cilja na mRNA hidroksikiseline oksidaze 1 (HAO1), a metoda primjene je potkožna injekcija.Lijek je razvijen korištenjem najnovije poboljšane hemije stabilizacije Alnylama, tehnologije konjugacije ESC-GalNAc, koja omogućava subkutanu primjenu siRNA sa većom postojanošću i potencijom.Lijek razgrađuje ili inhibira mRNA hidroksikiseline oksidaze 1 (HAO1), smanjuje razinu glikolat oksidaze u jetri, a zatim troši supstrat potreban za proizvodnju oksalata, smanjujući proizvodnju oksalata kako bi kontrolirao napredovanje bolesti kod pacijenata i poboljšao simptome bolesti.

(14) Viltepso

Kompanija: Razvila NS Pharma, podružnica Nippon Shinyakua.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u avgustu 2020.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 53 u DMD genu.

Napomene: Viltepso je antisens oligonukleotidni lijek koji se može vezati na položaj egzona 53 pre-mRNA gena DMD, uzrokujući da se dio egzona 53 izrezuje nakon formiranja zrele mRNA, čime se djelomično ispravlja okvir za čitanje mRNA. pacijenata.

(15) Amondys 45

Kompanija: Developed by Sarepta Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u februaru 2021.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom gena za preskakanje egzona 45 u DMD genu.

Napomene: Amondys 45 je antisens oligonukleotidni lijek, antisens oligonukleotid se može vezati za poziciju egzona 45 pre-mRNA DMD gena, što rezultira blokiranjem dijela egzona 45 nakon formiranja zrele mRNA ekscizije, čime se djelomično ispravlja funkcionalni okvir za čitanje mRNA kod nekih pacijenata, što pomaže u ispravljanju funkcionalnog okvira mRNA kod nekih pacijenata. više od normalnog proteina, čime se poboljšavaju simptomi pacijenta.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Kompanija: Developed by Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA za marketing u junu 2022.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze sa polineuropatijom (hATTR-PN) kod odraslih.

Napomene: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lijek koji cilja na transtiretin (ATTR) mRNA, a primjenjuje se supkutanom injekcijom.Vutrisiran je zasnovan na Alnylamovoj platformi za isporuku konjugata (ESC)-GalNAc s povećanom potencijom i metaboličkom stabilnošću.Odobrenje terapije je zasnovano na 9-mjesečnim podacima kliničke studije faze III (HELIOS-A), a ukupni rezultati pokazuju da je terapija poboljšala simptome hATTR-PN, a više od 50% stanja pacijenata je poništeno ili prestalo da se pogoršava.

4. Ostali lijekovi za gensku terapiju

(1) Rexin-G

Kompanija: Developed by Epeius Biotech.

Vrijeme izlaska na tržište: 2005. godine odobren je za prodaju od strane Filipinske uprave za hranu i lijekove (BFAD).

Indikacije: Za liječenje uznapredovalih karcinoma otpornih na kemoterapiju.

Napomene: Rexin-G je injekcija nanočestica puna gena.On uvodi mutantni gen ciklin G1 u ciljne ćelije preko retrovirusnog vektora da specifično ubije solidne tumore.Način primjene je intravenska infuzija.Kao lijek usmjeren na tumor koji aktivno traži i uništava metastatske stanice raka, ima određeni ljekoviti učinak na pacijente koji nisu uspjeli koristiti druge lijekove protiv raka, uključujući ciljane biološke lijekove.

(2) Neovasculgen

Kompanija: Razvio Institut za ljudske matične ćelije.

Vrijeme uvrštavanja: Odobren je za uvrštenje u Rusiju 7. decembra 2011., a zatim je lansiran u Ukrajini 2013. godine.

Indikacije: Za liječenje bolesti perifernih vaskularnih arterija, uključujući tešku ishemiju ekstremiteta.

Napomene: Neovasculgen je genska terapija zasnovana na DNK plazmidima.Gen za faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF) 165 je konstruisan na kičmi plazmida i infundiran je u pacijente.

(3) Collategene

Kompanija: Zajednički razvoj Univerziteta u Osaki i kompanija rizičnog kapitala.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi Japana u avgustu 2019.

Indikacije: Liječenje kritične ishemije donjih ekstremiteta.

Napomene: Collategene je genska terapija zasnovana na plazmidu, prvi domaći lijek za gensku terapiju koji proizvodi AnGes, kompanija za gensku terapiju u Japanu.Glavna komponenta ovog lijeka je goli plazmid koji sadrži sekvencu gena faktora rasta humanih hepatocita (HGF).Ako se lijek ubrizga u mišiće donjih udova, izraženi HGF će potaknuti stvaranje novih krvnih sudova oko začepljenih krvnih sudova.Klinička ispitivanja su potvrdila njegov učinak na poboljšanje ulkusa.

Kako Foregene može pomoći razvoju genske terapije?

Pomažemo uštedi vremena skrininga u velikom skriningu, u ranoj fazi razvoja siRNA lijeka.

Više detalja posjetite:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/