Nedavno su tri lijeka za gensku terapiju odobrena za marketing, i to: (1) 21. jula 2022., PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) objavila je da je svoju AAV gensku terapiju Upstaza™ odobrila Evropska komisija. odobreno za marketing).(2) Dana 17. augusta 2022., Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je Bluebird Bio gensku terapiju Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) za liječenje beta talasemije.Odobrenje terapije u Sjedinjenim Državama nesumnjivo je "pomoć u snijegu" za Bluebird Bio, koji je u finansijskoj krizi.(3) BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) je 24. kolovoza 2022. objavio da je Europska komisija odobrila uslovno stavljanje na tržište ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), genske terapije za hemofiliju A, za liječenje pacijenata bez povijesti inhibitora faktora FVIII i negativnih AAV5 antitijela hemophilie prethodni članak philia A genska terapija odobrena za marketing).Do sada je 41 lijek za gensku terapiju odobren za prodaju širom svijeta.

Gen je osnovna genetska jedinica koja kontroliše osobine.Osim gena nekih virusa, koji se sastoje od RNK, geni većine organizama se sastoje od DNK.Većina bolesti organizma uzrokovana je interakcijom između gena i okoline, a mnoge bolesti se mogu izliječiti ili u suštini ublažiti genskom terapijom.Genska terapija se smatra revolucijom u oblasti medicine i farmacije.Široki lijekovi za gensku terapiju uključuju lijekove bazirane na DNK-modificiranim DNK lijekovima (kao što su lijekovi za in vivo gensku terapiju bazirani na virusnim vektorima, lijekovi za gensku terapiju in vitro, lijekovi za goli plazmid, itd.) i RNK lijekove (kao što su antisens oligonukleotidni lijekovi, siRNA lijekovi, itd. genska terapija);usko definirani lijekovi za gensku terapiju uglavnom uključuju lijekove za plazmidnu DNK, lijekove za gensku terapiju bazirane na virusnim vektorima, lijekove za gensku terapiju bazirane na bakterijskim vektorima, sisteme za uređivanje gena i lijekove za ćelijsku terapiju koji su genetski modificirani in vitro.Nakon godina mukotrpnog razvoja, lijekovi za gensku terapiju postigli su inspirativne kliničke rezultate.(bez DNK vakcina i mRNA vakcina), 41 lek za gensku terapiju je odobren za prodaju u svetu.Lansiranjem proizvoda i brzim razvojem tehnologije genske terapije, genska terapija će ući u period brzog razvoja.

Klasifikacija genske terapije (Izvor slike: Biološki Jingwei)

Ovaj članak navodi 41 gensku terapiju koja je odobrena za marketing (isključujući DNK vakcine i mRNA vakcine).

1. In vitro genska terapija

(1) Strimvelis

Kompanija: Razvio GlaxoSmithKline (GSK).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije u maju 2016.

Indikacije: Za liječenje teške kombinovane imunodeficijencije (SCID).

Napomene: Opći proces ove terapije je da se prvo dobiju pacijentove vlastite hematopoetske matične stanice, da se ekspandiraju i uzgajaju in vitro, a zatim da se pomoću retrovirusa uvede kopija funkcionalnog ADA (adenozin deaminaze) gena u njihove hematopoetske matične stanice i konačno prenese modificirane hematopoetske matične stanice.Hematopoetske matične ćelije se vraćaju u organizam.Klinički rezultati su pokazali da je trogodišnja stopa preživljavanja pacijenata sa ADA-SCID liječenim Strimvelisom bila 100%.

(2) Zalmoxis

Kompanija: Proizvođač MolMed, Italija.

Vrijeme izlaska na tržište: Dobivena uslovna dozvola za stavljanje u promet u EU 2016.

Indikacije: Koristi se za pomoćnu terapiju imunog sistema pacijenata nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Napomene: Zalmoxis je alogena T ćelijska samoubilačka genska imunoterapija modificirana retrovirusnim vektorom.Samoubilački geni 1NGFR i HSV-TK Mut2 omogućavaju ljudima da koriste ganciklovir u bilo kojem trenutku kako bi ubili T ćelije koje uzrokuju neželjene imunološke odgovore, spriječile dalje pogoršanje GVHD-a koje se može pojaviti i obnoviti imunološku funkciju kod pacijenata s haploidentičnim HSCT nakon operacije Escort.

(3) Invossa-K

Kompanija: Razvila kompanija TissueGene (KolonTissueGene).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Južnoj Koreji u julu 2017.

Indikacije: Za liječenje degenerativnog artritisa koljena.

Napomene: Invossa-K je alogena ćelijska genska terapija koja uključuje ljudske hondrocite.Alogene ćelije su genetski modifikovane in vitro, a modifikovane ćelije mogu da eksprimiraju i luče transformišući faktor rasta β1 (TGF-β1) nakon intraartikularne injekcije.β1), čime se poboljšavaju simptomi osteoartritisa.Klinički rezultati pokazuju da Invossa-K može značajno poboljšati artritis koljena.Dozvolu je oduzeo južnokorejski regulator za lijekove 2019. jer je proizvođač pogrešno označio korištene sastojke.

(4) Zynteglo

Kompanija: Razvijena od strane američke kompanije Bluebird bio (bluebird bio).

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Europske unije 2019. godine, a odobreno od strane FDA u avgustu 2022.

Indikacije: Za liječenje β-talasemije zavisne od transfuzije.

Napomene: Zynteglo je lentivirusna in vitro genska terapija, koja koristi lentivirusni vektor za uvođenje funkcionalne kopije normalnog gena za β-globin (βA-T87Q-globin gen) u hematopoetske matične ćelije uklonjene od pacijenata., a zatim uliti ove genetski modificirane autologne hematopoetske matične stanice natrag u pacijenta.Kada pacijent ima normalan gen za βA-T87Q-globin, može proizvesti normalan protein HbAT87Q, koji može efikasno smanjiti ili eliminirati potrebu za transfuzijom krvi.To je jednokratna terapija osmišljena da zamijeni doživotne transfuzije krvi i doživotne lijekove za pacijente od 12 godina i više.

(5) Skysona

Kompanija: Razvijena od strane američke kompanije Bluebird bio (bluebird bio).

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane EU za marketing u julu 2021.

Indikacije: Za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).

Napomene: Skysona genska terapija je jedina jednokratna genska terapija odobrena za liječenje rane cerebralne adrenoleukodistrofije (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) je lentivirusna in vitro genska terapija hematopoetskih matičnih ćelija Lenti-D.Opći proces terapije je sljedeći: autologne hematopoetske matične stanice se vade iz pacijenta, modificiraju in vitro pomoću lentivirusa koji nosi ljudski ABCD1 gen, a zatim se infundira natrag u pacijenta.Za liječenje pacijenata mlađih od 18 godina s mutacijom gena ABCD1 i CALD.

(6) Kymriah

Kompanija: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u avgustu 2017.

Indikacije: Liječenje prekursorske B-ćelije akutne limfoblastne leukemije (ALL) i relapsiranog i refraktornog DLBCL.

Napomene: Kymriah je lentivirusni lijek za gensku terapiju in vitro, prva odobrena CAR-T terapija na svijetu, ciljana na CD19 i koristi kostimulacijski faktor 4-1BB.Cijena je 475.000 dolara u SAD-u i 313.000 dolara u Japanu.

(7) Yescarta

Kompanija: Razvila Kite Pharma, podružnica Gileada.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u oktobru 2017.

Indikacije: Za liječenje relapsiranog ili refraktornog limfoma velikih B stanica.

Napomene: Yescarta je retrovirusna in vitro genska terapija.To je druga CAR-T terapija odobrena u svijetu.Cilja CD19 i koristi kostimulatorni faktor CD28.Cijena u SAD je 373.000 dolara.

(8) Tecartus

Kompanija: Razvio Gilead (GILD).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u julu 2020.

Indikacije: Za relapsirani ili refraktorni limfom ćelija plašta.

Napomene: Tecartus je autologna CAR-T ćelijska terapija koja cilja na CD19, i treća je CAR-T terapija odobrena za marketing u svijetu.

(9) Breyanzi

Kompanija: Razvio Bristol-Myers Squibb (BMS).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u februaru 2021.

Indikacije: Relapsirani ili refraktorni (R/R) limfom velikih B-ćelija (LBCL).

Napomene: Breyanzi je in vitro genska terapija zasnovana na lentivirusu, i četvrta CAR-T terapija odobrena za marketing u svijetu, usmjerena na CD19.Odobrenje Breyanzija je prekretnica za Bristol-Myers Squibb u polju ćelijske imunoterapije, koju je Bristol-Myers stekao kada je kupio Celgene za 74 milijarde dolara 2019.

(10) Abecma

Kompanija: zajednički su razvili Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u martu 2021.

Indikacije: Relapsni ili refraktorni multipli mijelom.

Napomene: Abecma je in vitro genska terapija zasnovana na lentivirusu, prva CAR-T ćelijska terapija na svijetu koja cilja BCMA, i peta CAR-T terapija koju je odobrila FDA.Princip lijeka je ekspresija himernog BCMA receptora na autolognim T stanicama pacijenta putem genetske modifikacije in vitro posredovane lentivirusom.Prije infuzije lijeka ćelijskog gena, pacijent je primio dva spoja ciklofosfamida i fludarabina za predtretman.Tretman za uklanjanje nemodificiranih T stanica iz pacijenta, a zatim unošenje modificiranih T stanica natrag u tijelo pacijenta kako bi se pronašle i ubile ćelije raka koje eksprimiraju BCMA.

(11) Libmeldy

Kompanija: Developed by Orchard Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za uvrštenje u prosinac 2020.

Indikacije: Za liječenje metahromatske leukodistrofije (MLD).

Napomene: Libmeldy je genska terapija zasnovana na lentivirusnoj in vitro modifikaciji gena autolognih CD34+ ćelija.Klinički podaci pokazuju da je jedna intravenska infuzija Libmeldyja efikasna u modificiranju tijeka ranog početka MLD-a i teškog motoričkog i kognitivnog oštećenja kod neliječenih pacijenata iste dobi.

(12) Benoda

Kompanija: Developed by WuXi Junuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Zvanično odobreno od strane NMPA u septembru 2021.

Indikacije: Liječenje relapsiranog ili refraktornog limfoma velikih B-ćelija (r/r LBCL) kod odraslih pacijenata nakon druge linije ili više sistemske terapije.

Napomene: Benoda je anti-CD19 CAR-T genska terapija, a također je i osnovni proizvod WuXi Junuo.To je drugi CAR-T proizvod odobren u Kini, osim za relapsirani/refraktorni limfom velikih B-ćelija.Osim toga, WuXi Junuo također planira razviti injekciju Ruiki Orenza za liječenje raznih drugih indikacija, uključujući folikularni limfom (FL), limfom ćelija plašta (MCL), kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), difuzni leukemični limfom druge linije (DLBALLUCL).

(13) CARVYKTI

Kompanija: Legend Bio prvi odobreni proizvod.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u februaru 2022.

Indikacije: Liječenje relapsiranog ili refraktornog multiplog mijeloma (R/R MM).

Napomene: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, nazvan Cilta-cel) je CAR-T ćelijska imunska genska terapija sa dva jednodomena antitela koja ciljaju antigen sazrevanja B ćelija (BCMA).Podaci pokazuju da je CARVYKTI pokazao ukupnu stopu odgovora do 98% kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili četiri ili više prethodnih terapija, uključujući inhibitore proteasoma, imunomodulatore i anti-CD38 monoklonska antitijela.

2. In vivo genska terapija zasnovana na virusnim vektorima

(1) Gendicine/ponovo rođen

Kompanija: Razvila kompanija Shenzhen Saibainuo.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Kini 2003. godine.

Indikacije: Za liječenje skvamoznog karcinoma glave i vrata.

Napomene: Injekcija rekombinantnog humanog p53 adenovirusa Gendicine/Jinshengsheng je lijek za gensku terapiju vektora adenovirusa sa nezavisnim pravima intelektualnog vlasništva u vlasništvu kompanije Shenzhen Saibainuo.Lijek se sastoji od normalnog humanog gena supresora tumora p53 i umjetno modificiranog humanog adenovirusa s nedostatkom rekombinacije tip 5 sastoji se od humanog adenovirusa tipa 5. Prva je glavna struktura lijeka za ispoljavanje antitumorskog efekta, a druga uglavnom djeluje kao nosač.Vektor adenovirusa nosi terapeutski gen p53 u ciljnu ćeliju i eksprimira gen supresor tumora p53 u ciljnoj ćeliji.Proizvod može pojačati regulaciju različitih gena protiv raka i smanjiti aktivnosti različitih onkogena, čime se pojačava antitumorski učinak tijela i postiže svrha ubijanja tumora.

(2) Rigvir

Kompanija: Razvila letonska kompanija Latima.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno u Latviji 2004.

Indikacije: Za liječenje melanoma.

Napomene: Rigvir je genska terapija bazirana na genski modificiranom ECHO-7 enterovirusnom vektoru, koji se koristio u Latviji, Estoniji, Poljskoj, Jermeniji, Bjelorusiji i drugim mjestima, a također je registrovan kod EMA Evropske unije..Klinički slučajevi u proteklih deset godina dokazali su da je Rigvir onkolitički virus siguran i efikasan, te da može poboljšati stopu preživljavanja pacijenata s melanomom za 4-6 puta.Osim toga, terapija je pogodna i za niz drugih karcinoma, uključujući kolorektalni karcinom, rak gušterače, rak mokraćne bešike.rak, rak bubrega, rak prostate, rak pluća, rak materice, limfosarkom itd.

(3) Oncorine/Ankerui

Kompanija: Razvio Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Kini 2005. godine.

Indikacije: Liječenje tumora glave i vrata, raka jetre, raka gušterače, raka grlića materice i drugih karcinoma.

Napomene: Oncorine je proizvod za onkolitičku gensku terapiju virusa koji koristi adenovirus kao vektor.Dobiveni onkolitički adenovirus može se replicirati specifično u tumorima bez ili abnormalnog gena p53, uzrokujući lizu tumorskih stanica, čime ubija tumorske stanice.bez oštećenja normalnih ćelija.Klinički rezultati pokazuju da Anke Rui ima dobru sigurnost i efikasnost za razne maligne tumore.

(4) Glybera

Kompanija: Developed by uniQure.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno u Evropi 2012.

Indikacije: Liječenje nedostatka lipoprotein lipaze (LPLD) s teškim ili rekurentnim epizodama pankreatitisa uprkos strogo ograničenoj prehrani sa mastima.

Napomene: Glybera (alipogen tiparvovec) je lijek za gensku terapiju baziran na AAV kao vektoru.Ova terapija koristi AAV kao vektor za prijenos terapeutskog gena LPL u mišićne ćelije, tako da odgovarajuće ćelije mogu proizvesti određenu količinu lipoprotein lipaze, igra ulogu u ublažavanju bolesti, a ova terapija je efikasna dugo vremena nakon jedne primjene (učinak može trajati mnogo godina).Lijek je skinut sa liste 2017. godine, a razlozi njegovog uklanjanja mogu biti povezani s dva faktora: previsokim cijenama i ograničenom potražnjom na tržištu.Prosječna cijena jednog tretmana lijekom iznosi čak milion američkih dolara, a do sada ga je kupio i koristio samo jedan pacijent.Iako ga je zdravstveno osiguranje nadoknadilo 900.000 američkih dolara, to je i veliki teret za osiguravajuću kuću.Osim toga, indikacija za lijek je prerijetka, sa stopom incidencije od oko 1 na 1 milion i velikom stopom pogrešne dijagnoze.

(5) Imlygic

Kompanija: Developed by Amgen.

Vrijeme izlaska na tržište: 2015. odobreno je za uvrštenje u SAD i Evropsku uniju.

Indikacije: Liječenje melanomskih lezija koje se ne mogu u potpunosti ukloniti operacijom.

Napomene: Imlygic je genetski modificirani (brisanjem njegovih fragmenata gena ICP34.5 i ICP47 i umetanjem humanog faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga GM-CSF gena u virus) atenuirani virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV-1) onkolitički virus, prvi FDA-Approv genetski virus terapije.Način primjene je intralezijska injekcija.Direktno ubrizgavanje u lezije melanoma može uzrokovati rupturu tumorskih stanica i oslobađanje tumorskih antigena i GM-CSF za promicanje antitumorskog imunološkog odgovora.

(6) Luxturna

Kompanija: Razvila Spark Therapeutics, podružnica Roche.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane FDA 2017., a zatim odobreno za marketing u Evropi 2018.

Indikacije: Za liječenje djece i odraslih s gubitkom vida zbog mutacija u dvostrukoj kopiji gena RPE65, ali s dovoljnim brojem održivih stanica retine.

Napomene: Luxturna je genska terapija zasnovana na AAV koja se primjenjuje subretinalnim injekcijama.Genska terapija koristi AAV2 kao nosač za uvođenje funkcionalne kopije normalnog gena RPE65 u retinalne ćelije pacijenta, tako da odgovarajuće ćelije eksprimiraju normalni RPE65 protein kako bi nadoknadile defekt pacijentovog RPE65 proteina, čime se poboljšava vid pacijenta.

(7) Zolgensma

Kompanija: Razvio AveXis, podružnica Novartisa.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u maju 2019.

Indikacije: Liječenje spinalne mišićne atrofije (Spinalna mišićna atrofija, SMA) pacijenata mlađih od 2 godine.

Napomene: Zolgensma je genska terapija zasnovana na AAV vektoru.Ovaj lijek je jedini jednokratni plan liječenja spinalne mišićne atrofije odobren za prodaju u svijetu.stranica, predstavlja značajan napredak.Ova genska terapija koristi vektor scAAV9 za uvođenje normalnog SMN1 gena u pacijente putem intravenske infuzije, proizvodeći normalan SMN1 protein, čime se poboljšava funkcija zahvaćenih stanica kao što su motorni neuroni.Nasuprot tome, SMA lijekovi Spinraza i Evrysdi zahtijevaju ponovljeno doziranje tokom dužeg vremenskog perioda, pri čemu se Spinraza primjenjuje kao injekcija u kičmu svaka četiri mjeseca, a Evrysdi, dnevni oralni lijek.

(8) Delytact

Kompanija: Razvio Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Vrijeme izlaska na tržište: Uslovno odobrenje japanskog Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi (MHLW) u junu 2021.

Indikacije: Za liječenje malignih glioma.

Napomene: Delytact je četvrti proizvod za onkolitičku virusnu gensku terapiju odobren globalno i prvi onkolitički virusni proizvod odobren za liječenje malignog glioma.Delytact je genetski modifikovan virus herpes simpleksa tipa 1 (HSV-1) onkolitički virus koji su razvili dr. Todo i kolege.Delytact uvodi dodatnu delecijsku mutaciju u G207 genom druge generacije HSV-1, poboljšavajući njegovu selektivnu replikaciju u ćelijama raka i indukciju antitumorskih imunoloških odgovora, uz održavanje visokog sigurnosnog profila.Delytact je prva treća generacija onkolitičkog HSV-1 koji se trenutno nalazi u kliničkoj evaluaciji.Odobrenje Delytacta u Japanu zasnovano je na kliničkom ispitivanju faze 2 s jednom rukom.Kod pacijenata sa rekurentnim glioblastomom, Delytact je ispunio primarni cilj jednogodišnjeg preživljavanja, a rezultati su pokazali da je Delytact bio bolji od G207.Snažna replikacija i veća antitumorska aktivnost.Ovo je efikasno kod modela solidnih tumora uključujući dojke, prostatu, švanom, nazofaringealni, hepatocelularni, kolorektalni, maligni tumor ovojnice perifernih nerava i rak štitnjače.

(9) Upstaza

Kompanija: Razvio PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u julu 2022.

Indikacije: Za nedostatak aromatične L-aminokiseline dekarboksilaze (AADC), odobreno za liječenje pacijenata starijih od 18 mjeseci.

Napomene: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) je in vivo genska terapija koja koristi adeno-povezani virus tipa 2 (AAV2) kao vektor.Pacijent je bolestan zbog mutacije gena koji kodira enzim AADC.AAV2 nosi zdrav gen koji kodira enzim AADC.Terapeutski efekat se postiže u vidu genetske kompenzacije.U teoriji, jedna doza je efikasna dugo vremena.To je prva na tržištu genska terapija koja se direktno ubrizgava u mozak.Odobrenje za stavljanje lijeka u promet primjenjivo je na svih 27 zemalja članica EU, kao i na Island, Norvešku i Lihtenštajn.

(9) Roktavija

Kompanija: Razvio BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u avgustu 2022.

Indikacije: Za liječenje odraslih pacijenata sa teškom hemofilijom A bez anamneze inhibicije faktora FVIII i negativnih antitijela na AAV5.

Napomene: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) koristi AAV5 kao vektor i koristi promotor HLP specifičan za ljudsku jetru za pokretanje ekspresije humanog faktora koagulacije osam (FVIII) sa izbrisanim domenom B.Odluka Europske komisije da odobri stavljanje valoctogene roxaparvovec na tržište temelji se na ukupnim podacima kliničkog programa razvoja lijeka.Među njima, kliničko ispitivanje faze III GENEr8-1 pokazalo je da su u poređenju sa podacima iz godine prije upisa, nakon jedne infuzije valoktokogena roxaparvoveca, ispitanici imali značajno nižu godišnju stopu krvarenja (ABR), rjeđu upotrebu proteinskih preparata rekombinantnog faktora VIII (F8) ili značajno povećanje tjelesne aktivnosti F8 u krvi.Nakon 4 sedmice liječenja, godišnja upotreba F8 i ABR koji zahtijevaju liječenje smanjeni su za 99% odnosno 84%, što predstavlja statistički značajnu razliku (p<0,001).Bezbjednosni profil je bio povoljan, bez ispitanika koji nisu doživjeli inhibiciju faktora F8, maligne ili trombotičke nuspojave i nisu prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji (SAE) povezani s liječenjem.

3. Lijekovi male nukleinske kiseline

(1) Vitravene

Kompanija: Zajednički razvoj od strane Ionis Pharma (ranije Isis Pharma) i Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA i EU EMA 1998. i 1999. godine.

Indikacije: Za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod HIV pozitivnih pacijenata.

Napomene: Vitravene je antisens oligonukleotidni lijek i prvi oligonukleotidni lijek odobren za prodaju u svijetu.Na početku tržišta, potražnja na tržištu za lijekovima protiv citomegalovirusa bila je vrlo hitna;zatim je zbog razvoja visokoaktivne antiretrovirusne terapije broj slučajeva citomegalovirusa naglo opao.Zbog niske potražnje na tržištu, lijek je pušten 2002. i 2006. Povlačenje u zemlje EU i SAD.

(2) Macugen

Kompanija: zajednički su razvili Pfizer i Eyetech.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Sjedinjenim Državama 2004. godine.

Indikacije: Za liječenje neovaskularne starosne makularne degeneracije.

Napomene: Macugen je pegilirani modificirani oligonukleotidni lijek koji može ciljati i vezati se za faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF165 izoforma), a primjenjuje se intravitrealnom injekcijom.

(3) Defitelio

Kompanija: Developed by Jazz.

Vrijeme za tržište: Odobreno od strane Evropske unije 2013. godine, a odobreno od strane FDA u martu 2016.

Indikacije: Za liječenje okluzivne bolesti venule jetre povezane s bubrežnom ili plućnom disfunkcijom nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Napomene: Defitelio je oligonukleotidni lijek, mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina.Povučen je 2009. godine iz komercijalnih razloga.

(4) Kynamro

Kompanija: zajednički su razvili Ionis Pharma i Kastle.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobren u Sjedinjenim Državama kao lijek siročad 2013. godine.

Indikacije: Za pomoćno liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije.

Napomene: Kynamro je antisens oligonukleotidni lijek, antisens oligonukleotid koji cilja humanu apo B-100 mRNA.Kynamro se primjenjuje u dozi od 200 mg supkutano jednom sedmično.

(5) Spinraza

Kompanija: Developed by Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u decembru 2016.

Indikacije: Za liječenje spinalne mišićne atrofije (SMA).

Napomene: Spinraza (nusinersen) je antisens oligonukleotidni lijek.Spinraza može promijeniti RNA spajanje SMN2 gena vezivanjem za mjesto spajanja SMN2 eksona 7, čime se povećava proizvodnja potpuno funkcionalnog SMN proteina.U avgustu 2016. godine, BIOGEN Corporation je iskoristila svoju opciju za stjecanje globalnih prava Spinraze.Spinraza je započela svoje prvo kliničko ispitivanje na ljudima 2011. godine. Za samo 5 godina, odobrila ju je FDA 2016., što odražava potpuno prepoznavanje FDA-e njegove efikasnosti.Lijek je odobren za prodaju u Kini u aprilu 2019. Cijeli ciklus odobravanja Spinraze u Kini je kraći od 6 mjeseci.Prošle su 2 godine i 2 mjeseca otkako je Spinraza prvi put odobrena u Sjedinjenim Državama.Takav hit stranog novog lijeka za rijetke bolesti je u Brzina uvrštavanja u Kini je već vrlo velika.Tome je zaslužno i "Obavijest o objavljivanju prve liste novih inozemnih lijekova hitno potrebnih za klinička istraživanja" koju je izdao Centar za evaluaciju lijekova 1. novembra 2018. godine, a koja je uvrštena u prvu seriju od 40 ključnih stranih novih lijekova za ubrzani pregled, a Spinraza je rangirana.

(6) Exondys 51

Kompanija: Razvila AVI BioPharma (kasnije preimenovana u Sarepta Therapeutics).

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u septembru 2016.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom DMD gena u genu za preskakanje egzona 51.

Napomene: Exondys 51 je antisens oligonukleotidni lijek.Antisens oligonukleotid se može vezati za poziciju egzona 51 pre-mRNA gena DMD, što rezultira formiranjem zrele mRNA.Ekscizija, čime se djelomično ispravlja okvir čitanja mRNA, pomaže pacijentu da sintetizira neke funkcionalne oblike distrofina koji su kraći od normalnog proteina, čime se poboljšavaju simptomi pacijenta.

(7) Tegsedi

Kompanija: Developed by Ionis Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske unije za marketing u julu 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Tegsedi je antisens oligonukleotidni lijek koji cilja na mRNA transtiretina.To je prvi odobreni lijek na svijetu za liječenje hATTR-a.Način primjene je potkožna injekcija.Lijek smanjuje proizvodnju ATTR proteina ciljanjem na mRNA transtiretina (ATTR) i ima dobar omjer koristi i rizika u liječenju ATTR.Ni stadijum bolesti ni prisustvo kardiomiopatije nisu bili relevantni.

(8) Onpattro

Kompanija: zajednički razvili Alnylam i Sanofi.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno za kotaciju u Sjedinjenim Državama 2018.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze (hATTR).

Napomene: Onpattro je siRNA lijek koji cilja na mRNA transtiretina, koji smanjuje proizvodnju ATTR proteina u jetri i akumulaciju amiloidnih naslaga u perifernim nervima ciljajući mRNA transtiretina (ATTR)., čime se poboljšavaju i ublažavaju simptomi bolesti.

(9) Givlaari

Kompanija: Razvio Alnylam Corporation.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u novembru 2019.

Indikacije: Za liječenje akutne hepatične porfirije (AHP) kod odraslih.

Napomene: Givlaari je siRNA lijek, drugi lijek siRNA odobren za marketing nakon Onpattroa.Lijek se primjenjuje supkutano i cilja na mRNA za razgradnju proteina ALAS1.Mjesečni Givlaari tretman može značajno i uporno smanjiti nivo ALAS1 u jetri, smanjujući na taj način nivoe neurotoksične ALA i PBG do normalnog raspona, čime se ublažavaju simptomi bolesti kod pacijenta.Podaci su pokazali da su pacijenti liječeni Givlaarijem imali 74% smanjenje broja izbijanja bolesti u odnosu na placebo grupu.

(10) Vyondys53

Kompanija: Developed by Sarepta Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u decembru 2019.

Indikacija: Za liječenje pacijenata s DMD-om sa mutacijom eksona 53 za distrofin gen.

Napomene: Vyondys 53 je antisens oligonukleotidni lijek.Oligonukleotidni lijek cilja na proces spajanja prekursora mRNA distrofina.U indirektnom procesu prekursora mRNA distrofina, vanjski egzon 53 je djelomično spojen, tj. nije prisutan na zreloj mRNA, i dizajniran je da proizvodi skraćeni, ali još uvijek funkcionalan protein distrofina, čime se poboljšava kapacitet vježbanja kod pacijenata.

(11) Waylivra

Kompanija: Razvijena od strane Ionis Pharmaceuticals i njene podružnice Akcea Therapeutics.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane Europske agencije za lijekove (EMA) u maju 2019.

Indikacija: Kao dodatna terapija kontrolisanoj ishrani kod odraslih pacijenata sa sindromom porodične hilomikronemije (FCS).

Napomene: Waylivra je antisens oligonukleotidni lijek, koji je prvi lijek odobren za liječenje FCS u svijetu.

(12) Leqvio

Kompanija: Razvio Novartis.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u decembru 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperholesterolemije odraslih (heterozigotne porodične i neporodične) ili mješovite dislipidemije.

Napomene: Leqvio je siRNA lijek koji cilja PCSK9 mRNA.To je prva siRNA terapija na svijetu za snižavanje kolesterola (LDL-C).Način primjene je potkožna injekcija.Lijek djeluje interferencijom RNK na snižavanje nivoa PCSK9 proteina, što zauzvrat smanjuje nivoe LDL-C.Klinički podaci pokazuju da Leqvio može smanjiti LDL-C za približno 50% kod pacijenata čiji se nivoi LDL-C ne mogu smanjiti na ciljne nivoe uprkos maksimalno podnošljivim dozama statina.

(13) Oxlumo

Kompanija: Developed by Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane EU u novembru 2020.

Indikacije: Za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1).

Napomene: Oxlumo je siRNA lijek koji cilja na mRNA hidroksi kiseline oksidaze 1 (HAO1), koji se primjenjuje supkutano.Lijek je razvijen korištenjem Alnylamove najnovije poboljšane stabilizacijske kemijske ESC-GalNAc tehnologije konjugacije, koja omogućava subkutano davanje siRNA sa većom postojanošću i djelotvornošću.Lijek cilja na razgradnju ili inhibiciju mRNA oksidaze hidroksi kiseline 1 (HAO1), smanjuje razinu glikolat oksidaze u jetri, a zatim troši supstrat potreban za proizvodnju oksalata i smanjuje proizvodnju oksalata kako bi kontrolirao napredovanje bolesti i poboljšao simptome bolesti kod pacijenata.

(14) Viltepso

Kompanija: Razvila NS Pharma, podružnica Nippon Shinyakua.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u avgustu 2020.

Indikacije: Za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s mutacijom DMD gena u genu za preskakanje egzona 53.

Napomene: Viltepso je fosforodijamid morfolino oligonukleotidni lijek.Ovaj oligonukleotidni lijek može se vezati za poziciju egzona 53 pre-mRNA gena DMD, što rezultira formiranjem zrele mRNA.Egzon se djelomično uklanja, čime se djelomično ispravlja okvir čitanja mRNA, pomažući pacijentu da sintetizira neke funkcionalne oblike distrofina koji su kraći od normalnog proteina, čime se poboljšavaju simptomi pacijenta.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Kompanija: Developed by Alnylam Pharmaceuticals.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane FDA u junu 2022.

Indikacije: Za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze kod odraslih s polineuropatijom (hATTR-PN).

Napomene: Amvuttra (Vutrisiran) je siRNA lijek koji cilja na transtiretin (ATTR) mRNA, koji se primjenjuje supkutanom injekcijom.Vutrisiran je dizajniran na osnovu Alnylamove poboljšane stabilizacijske hemije (ESC)-GalNAc konjugovane platforme za isporuku sa povećanom potencijom i metaboličkom stabilnošću.Odobrenje terapije je zasnovano na 9-mjesečnim podacima iz kliničke studije faze III (HELIOS-A), s ukupnim rezultatima koji pokazuju da je terapija poboljšala simptome hATTR-PN, pri čemu je više od 50% pacijenata preokrenulo ili zaustavilo progresiju.

4. Ostali lijekovi za gensku terapiju

(1) Rexin-G

Kompanija: Developed by Epeius Biotech.

Vrijeme izlaska na tržište: Odobreno od strane filipinske uprave za hranu i lijekove (BFAD) 2005. godine.

Indikacije: Za liječenje uznapredovalih karcinoma koji su otporni na kemoterapiju.

Napomene: Rexin-G je injekcija nanočestica puna gena.On uvodi mutantni gen ciklin G1 u ciljne ćelije preko retrovirusnog vektora da specifično ubije solidne tumore.Način primjene je intravenska infuzija.Kao lijek usmjeren na tumor koji aktivno traži i uništava metastatske stanice raka, ima određeni učinak na pacijente koji su nedjelotvorni protiv drugih lijekova protiv raka, uključujući ciljane biološke lijekove.

(2) Neovasculgen

Kompanija: Razvio Institut za ljudske matične ćelije.

Vrijeme uvrštavanja: Odobreno za uvrštenje u Rusiju 7. decembra 2011., a zatim uvršteno u Ukrajinu 2013. godine.

Indikacije: Za liječenje bolesti perifernih arterija, uključujući tešku ishemiju ekstremiteta.

Napomene: Neovasculgen je genska terapija zasnovana na DNK plazmidu u kojoj je gen faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) 165 konstruisan na plazmidnoj kičmi i infundiran u pacijente.

(3) Collategene

Kompanija: Zajednički razvoj Univerziteta u Osaki i kompanija rizičnog kapitala.

Vrijeme uvrštavanja: Odobreno od strane japanskog Ministarstva zdravlja, rada i socijalne skrbi za uvrštenje u august 2019.

Indikacije: Liječenje teške ishemije donjih ekstremiteta.

Napomene: Collategene je genska terapija zasnovana na plazmidu, prvi izvorni japanski lijek za gensku terapiju koji proizvodi AnGes.Glavna komponenta ovog lijeka je goli plazmid koji sadrži sekvencu gena faktora rasta humanih hepatocita (HGF).Ako se lijek ubrizga u mišiće donjih udova, izraženi HGF će potaknuti stvaranje novih krvnih sudova oko začepljenih krvnih sudova.Klinička ispitivanja su potvrdila njegovu efikasnost u poboljšanju čireva.

KRAJ