Uz kontinuirani razvoj tehnologije molekularne biologije, odnos između genskih mutacija i defekata i bolesti dobija sve dublje razumijevanje.Nukleinske kiseline su privukle veliku pažnju zbog svog velikog potencijala za primjenu u dijagnostici i liječenju bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline odnose se na umjetno sintetizirane fragmente DNK ili RNK sa funkcijama liječenja bolesti.Takvi lijekovi mogu direktno djelovati na ciljne gene koji izazivaju bolesti ili ciljne mRNA koje uzrokuju bolest, i igraju ulogu u liječenju bolesti na nivou gena.U usporedbi s tradicionalnim lijekovima s malim molekulama i lijekovima protiv antitijela, lijekovi nukleinske kiseline mogu regulirati ekspresiju gena koji uzrokuju bolesti iz korijena i imaju karakteristike "liječenja simptoma i liječenja korijenskog uzroka".Lijekovi nukleinske kiseline također imaju očigledne prednosti kao što su visoka efikasnost, niska toksičnost i visoka specifičnost.Od kada je 1998. lansiran prvi lijek nukleinske kiseline fomivirsen sodium, mnogi lijekovi nukleinske kiseline su odobreni za kliničko liječenje.
Lijekovi nukleinske kiseline koji su trenutno na globalnom tržištu uglavnom uključuju antisens nukleinsku kiselinu (ASO), malu interferirajuću RNK (siRNA) i aptamere nukleinske kiseline.Osim aptamera nukleinske kiseline (koji mogu prelaziti 30 nukleotida), lijekovi nukleinske kiseline su obično oligonukleotidi sastavljeni od 12 do 30 nukleotida, također poznati kao oligonukleotidni lijekovi.Osim toga, miRNA, ribozimi i deoksiribozimi su također pokazali veliku razvojnu vrijednost u liječenju različitih bolesti.Lijekovi nukleinske kiseline postali su jedno od najperspektivnijih polja u istraživanju i razvoju biomedicine danas.
Primjeri odobrenih lijekova nukleinske kiseline
Antisens nukleinska kiselina
Antisense tehnologija je nova tehnologija razvoja lijekova zasnovana na principu komplementacije Watson-Crick baze, koristeći specifične komplementarne DNK ili RNK fragmente umjetno sintetizirane ili sintetizirane od strane organizma kako bi se specifično regulirala ekspresija ciljnih gena.Antisens nukleinska kiselina ima baznu sekvencu komplementarnu ciljnoj RNK i može se specifično vezati za nju.Antisens nukleinske kiseline općenito uključuju antisens DNK, antisens RNA i ribozime.Među njima, zbog karakteristika visoke stabilnosti i niske cijene antisens DNK, antisens DNK zauzima dominantnu poziciju u dosadašnjim istraživanjima i primjeni lijekova antisens nukleinskih kiselina.
Fomivirsen natrij (trgovački naziv Vitravene) razvio je Ionis Novartis.U kolovozu 1998. godine, FDA ga je odobrila za liječenje citomegalovirusnog retinitisa kod imunokompromitovanih pacijenata (uglavnom pacijenata sa AIDS-om), postavši prvi lijek nukleinske kiseline koji je stavljen na tržište.Fomivirsen inhibira delimičnu ekspresiju proteina CMV vezivanjem za specifičnu mRNA (IE2), čime reguliše ekspresiju virusnih gena kako bi se postigao terapeutski efekat.Međutim, zbog pojave visokoefikasne antiretrovirusne terapije, koja je uvelike smanjila broj pacijenata, Novartis je 2002. i 2006. godine poništio stavljanje na tržište Fomivirsen lijekova u Europi i Sjedinjenim Državama, te je proizvod suspendiran s tržišta.
Mipomersen sodium (trgovački naziv Kynamro) je ASO lijek koji je razvila francuska kompanija Genzyme.U januaru 2013. godine, FDA ga je odobrila za liječenje homozigotne porodične hiperholesterolemije.Mipomersen inhibira izraz proteina APOB-100 (apolipoproteina) obvezujući se na apob-100MRNA, znatno smanjujući lipoprotein niske gustoće lipoproteina i ostalih pokazatelja, ali zasebne, 13. decembra 2012. godine, EMA je također odbio zahtjev za prodajnu dozvolu za lijek.
U septembru 2016., FDA je odobrila Eteplirsen (trgovački naziv Exon 51) koju je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije (DMD).DMD pacijenti ne mogu normalno da eksprimiraju funkcionalni antiatrofični protein zbog mutacija u DMD genu u tijelu.Eteplirsen se specifično vezuje za egzon 51 pre-glasničke RNA (Pre-mRNA) proteina, uklanja egzon 51 i obnavlja neke nizvodne gene Normalnu ekspresiju, transkripciju i translaciju kako bi se dobio dio distrofina, kako bi se postigao terapeutski učinak.
Nusinersen je ASO lijek koji je razvio Spinraza za liječenje spinalne mišićne atrofije i odobrila ga je FDA 23. decembra 2016. Godine 2018. Inotesen koji je razvio Tegsedi za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze kod odraslih je odobrila FDA.Godine 2019., Golodirsen, koji je razvila Sarepta za liječenje Duchenneove mišićne distrofije, odobrila je FDA.Ima isti mehanizam djelovanja kao Eteplirsen, a njegovo mjesto djelovanja postaje egzon 53. Iste godine, Volanesorsen, koji je zajednički razvio Ionisand Akcea za liječenje porodične hiperhilomikronemije, odobrila je Evropska agencija za lijekove (EMA).Volanesorsen reguliše metabolizam triglicerida inhibirajući proizvodnju apolipoproteina C-Ⅲ, ali ima i nuspojavu snižavanja nivoa trombocita.
Defibrotid je mješavina oligonukleotida sa svojstvima plazmina koju je razvio Jazz.Sadrži 90% DNK jednolančane DNK i 10% DNK dvolančane.Odobrena je od strane EMA 2013. godine, a nakon toga odobrena od strane FDA za liječenje teških jetrenih vena.Okluzivna bolest.Defibrotid može povećati aktivnost plazmina, povećati aktivator plazminogena, promovirati regulaciju trombomodulina i smanjiti ekspresiju von Willebrandovog faktora i inhibitora aktivatora plazminogena kako bi se postigao terapeutski učinak.
siRNA
siRNA je mali fragment RNK sa specifičnom dužinom i sekvencom proizveden rezanjem ciljne RNK.Ove siRNA mogu specifično inducirati degradaciju ciljne mRNA i postići efekte utišavanja gena.U poređenju sa hemijskim lekovima malih molekula, efekat utišavanja gena siRNA lekova ima visoku specifičnost i efikasnost.
11. augusta 2018. godine, prvi siRNA lijek patisiran (trgovački naziv Onpattro) odobren je od strane FDA i službeno lansiran.Ovo je jedna od glavnih prekretnica u istoriji razvoja tehnologije RNA interferencije.Patisiran su zajednički razvili Alnylam i Genzyme, podružnica Sanofija.To je siRNA lijek za liječenje nasljedne amiloidoze posredovane tiroksinom.Godine 2019. FDA je odobrila givosiran (trgovački naziv Givlaari) kao drugi siRNA lijek za liječenje akutne jetrene porfirije kod odraslih.Alnylam je 2020. razvio primarni lijek tipa I za liječenje djece i odraslih.Lumasiran s visokom oksalurijom odobren je od strane FDA.U prosincu 2020., Inclisiran, koji su zajednički razvili Novartis i Alnylam za liječenje hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije odraslih, odobrila je EMA.
Aptamer
Aptameri nukleinske kiseline su oligonukleotidi koji se mogu vezati za različite ciljne molekule kao što su male organske molekule, DNK, RNK, polipeptidi ili proteini visokog afiniteta i specifičnosti.U poređenju sa antitijelima, aptameri nukleinske kiseline imaju karakteristike jednostavne sinteze, nižu cijenu i širok raspon ciljeva, te imaju širi potencijal za primjenu lijekova u dijagnostici, liječenju i prevenciji bolesti.
Pegaptanib je prvi lijek za aptamer nukleinske kiseline koji je razvio Valeant za liječenje vlažne makularne degeneracije povezane sa starenjem, a odobrila ga je FDA 2004. Nakon toga su ga odobrile EMA i PMDA u januaru 2006. i julu 2008. i izašao na tržište.Pegaptanib inhibira angiogenezu kombinacijom prostorne strukture i faktora rasta vaskularnog endotela kako bi se postigao terapijski učinak.Od tada je naišao na konkurenciju sličnih lijekova Lucentis, a tržišni udio mu je znatno opao.
Lijekovi nukleinske kiseline postali su vruće mjesto na tržištu kliničkih lijekova i novih lijekova zbog svog izuzetnog kurativnog učinka i kratkog razvojnog ciklusa.Kao lijek u nastajanju, suočava se s izazovima dok se suočava sa mogućnostima.Zbog svojih egzogenih karakteristika, specifičnost, stabilnost i efikasna isporuka nukleinskih kiselina postali su glavni kriteriji za procjenu da li oligonukleotidi mogu postati visoko učinkoviti lijekovi nukleinske kiseline.Efekti izvan cilja su uvijek bili ključna tačka lijekova nukleinske kiseline koja se ne može zanemariti.Međutim, lijekovi nukleinske kiseline mogu utjecati na ekspresiju gena koji uzrokuju bolest iz korijena i mogu postići specifičnost sekvence na nivou jedne baze, koja ima karakteristike „liječenja osnovnog uzroka i liječenja simptoma“.S obzirom na varijabilnost sve više bolesti, samo genetsko liječenje može postići trajne rezultate.Uz kontinuirano unapređenje, usavršavanje i napredak srodnih tehnologija, lijekovi nukleinske kiseline predstavljeni antisens nukleinskim kiselinama, siRNA i aptamerima nukleinskih kiselina sigurno će pokrenuti novi val u liječenju bolesti i farmaceutskoj industriji.
Rreference:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiza tržišta lijekova nukleinske kiseline u mojoj zemlji i protumjere[J].Kineski časopis za biološko inženjerstvo, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Napredak istraživanja u farmakologiji lijekova nukleinske kiseline koji se prodaju na tržištu[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza efikasnosti i napretka istraživanja tržišnih lijekova nukleinske kiseline[J].Kineski časopis o novim drogama, 2019, 28(18): 2217-2224.
O autoru: Sha Luo, istraživač i razvoj kineske medicine, trenutno radi za veliku domaću kompaniju za istraživanje i razvoj lijekova i posvećen je istraživanju i razvoju novih kineskih lijekova.
Srodni proizvodi:
Vrijeme objave: 19.11.2021
